因此，DNA修復機制至關(guān)重要。這套分子機制持續(xù)不斷地監(jiān)測著基因組，快速發(fā)現(xiàn)并修復受損的DNA區(qū)域，從而保證我們好好活下去。三位諾獎得主以及很多科學家的研究工作，揭示了幾種修復DNA損傷的機制，包括堿基切除修復、核苷酸切除修復、堿基錯配修復。

“轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復”（transcription-coupled repair，TCR）是核苷酸切除修復（NER）的一種方式，也就是切除受損的DNA區(qū)域，換上正確副本。轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復，顧名思義依賴于轉(zhuǎn)錄過程，也就是RNA聚合酶沿著DNA鏈移動，讀取DNA密碼，然后轉(zhuǎn)錄成RNA分子，指導后續(xù)的蛋白質(zhì)構(gòu)建。

過去的研究普遍認為，轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復相對次要，沒有對修復做出太大貢獻，因為該過程只發(fā)生在高度轉(zhuǎn)錄的DNA區(qū)域。相比之下，另一種不依賴轉(zhuǎn)錄過程的“全基因組核苷酸切除”方式，負責掃描和修復DNA的大部分區(qū)域，被認為是核苷酸切除修復的“主力”。

然而，頂尖學術(shù)期刊《自然》最新上線的一篇論文中，紐約大學Evgeny Nudler教授和中科院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心張余教授合作的研究團隊指出，轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復的重要性一直以來被大大低估，其具體機制也與過去的推斷并不一樣。Nudler教授說：“根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)，DNA修復領(lǐng)域的一些基本理論需要重新思考。”

這項研究發(fā)現(xiàn)，核苷酸切除修復絕大多數(shù)時候與RNA聚合酶偶聯(lián)，而RNA聚合酶則可以對細菌的整個基因組進行掃描查找損傷。而且，這一過程獨立于Mfd蛋白——在諾獎得主過去的工作中，Mfd蛋白被認為是介導大腸桿菌轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復的關(guān)鍵蛋白。

之所以得出這一顛覆性的結(jié)果，得益于技術(shù)突破，研究人員可以在活的大腸桿菌細胞中觀察轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復的過程，而過去的實驗方法通常只能在細胞外試圖重構(gòu)復雜的蛋白質(zhì)相互作用，無法完全重現(xiàn)細菌細胞中核苷酸切除修復是如何發(fā)生的。

研究人員采用的前沿技術(shù)稱為交聯(lián)質(zhì)譜（crosslinking mass spectrometry），利用交聯(lián)劑將蛋白質(zhì)復合體中空間距離足夠接近的兩個氨基酸通過共價鍵連接起來，同時還結(jié)合結(jié)構(gòu)、生化和遺傳方法，首次確定了轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復復合物（TCRC）組裝時的相互作用表面，并最終確定活細胞內(nèi)核苷酸酸切除修復的實際事件序列。

研究得出的新模型表明，RNA聚合酶是核苷酸切除修復復合物的組裝支架，也是在整個基因組中讀取DNA損傷的主要傳感器。結(jié)果顯示，核苷酸切除修復主要的兩種酶UvrA和UvrD不能自行定位大多數(shù)DNA病變，而是通過與RNA聚合酶持續(xù)關(guān)聯(lián)，進行監(jiān)測和修復啟動。

“在這項研究中我們描述的細菌TCRC在人類細胞中有對應的類似物，我們推測，包括人類細胞在內(nèi)的其他真核生物，也使用RNA 聚合酶在全基因組范圍內(nèi)進行有效修復。”研究論文的共同第一作者Binod Bharati 博士認為。

Nudler教授補充說：“真正理解DNA修復是生物醫(yī)學的一個基本目標，因為大多數(shù)抗生素和化療是通過破壞DNA 來殺死致病細胞，阻斷細胞的DNA修復能力便意味著現(xiàn)有藥物可以更有效地攻擊致病細胞。”

展望未來，研究團隊計劃進一步確認人體細胞中是否存在全基因組范圍的轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復，如果得到確認，人們將可以探索促進修復對抗衰老疾病的新方法。