放射性藥物也稱核藥，指含放射性核素的，用于臨床診斷或治療的化學(xué)、生物制劑及其他核素標(biāo)記藥物制劑。無論是診斷還是治療，核藥的主要原理都與藥物的放射性有關(guān)，所以核素是核藥是否具備療效最重要的前提。

由于“核”的特殊性，獲取核原料需要較高的生產(chǎn)水平和管理水平，因此行業(yè)進(jìn)入壁壘高、集中度高。目前，核藥領(lǐng)域上游原材料進(jìn)口依賴嚴(yán)重、中游生產(chǎn)配送建設(shè)壁壘較高，行業(yè)尚處爆發(fā)前期。

另一方面，隨著我國醫(yī)用設(shè)備配置政策支持，核醫(yī)學(xué)科快速建設(shè)，以及2021年國內(nèi)首個針對核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域的綱領(lǐng)性文件《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》發(fā)布，宏觀層面逐步鋪就行業(yè)發(fā)展道路。

近日，動脈新醫(yī)藥聯(lián)合iCampus，邀請到智核生物創(chuàng)始人兼CEO須濤、紐瑞特副總經(jīng)理葛強、愛索拓普聯(lián)合創(chuàng)始人余呈剛、東誠藥業(yè)商務(wù)總監(jiān)謝智乾、阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金Principal黃浩、廣州品競總經(jīng)理王華等產(chǎn)業(yè)內(nèi)代表性企業(yè)、投資機構(gòu)的專家。各位專家從多樣化的視角共同探討“核藥起航內(nèi)核力’"，共話核藥在醫(yī)用同位素、診療一體化、腫瘤靶向治療等領(lǐng)域的無限潛力。

01

潛力無限：核藥不局限于精準(zhǔn)診斷，

納米抗體放射性藥物可針對多個腫瘤靶點

近幾年，放射性藥物成為投資熱點，諾華、拜耳、強生等跨國公司出手頻繁，交易金額超百億美元，國內(nèi)藥企也通過海外引進(jìn)等方式紛紛布局。 但由于國內(nèi)醫(yī)用核素生產(chǎn)的反應(yīng)堆匱乏，核素供應(yīng)基本依賴進(jìn)口，以及或內(nèi)對于“核”的監(jiān)管嚴(yán)格，缺乏與現(xiàn)行藥物管理法規(guī)接軌的放射藥物管理體系等因素，國內(nèi)放射性核素藥仍處于發(fā)展初期。 2012年我國放射性核素藥物市場規(guī)模近20 億元，2017年為43.4億元，2025年預(yù)計將超140億元，年復(fù)合增長率達(dá)20%，遠(yuǎn)超全球市場和醫(yī)藥行業(yè)市場增長的平均水平。

那么，國內(nèi)的藥企根據(jù)放射性藥物的結(jié)構(gòu)正在進(jìn)行哪些布局？智核生物須濤介紹道：“放射性藥物的分子結(jié)構(gòu)其實跟ADC的分子結(jié)構(gòu)類似。其結(jié)構(gòu)大多以前體、linker和同位素組成。使用不同的醫(yī)用同位素，可以具備顯像或治療等不同功能，部分同位素兼?zhèn)鋬煞N功能。 “其中，不同結(jié)構(gòu)的前體對后續(xù)藥物的開發(fā)有著緊密影響。目前最常用的前體是小分子多肽。小分子多肽由于分子量較小、血液半衰期較短、代謝通過腎臟等因素，所以它的腫瘤穿透能力較強、血液毒副作用較低，但具有一定的腎臟毒性。此外，小分子多肽還難以篩選到高親和力、高特異性的分子。 “另外一個最常用的前體是抗體，普通抗體由于分子量較大，導(dǎo)致其組織穿透性差，多量滯留于血液中，而且抗體的半衰期長(可達(dá)數(shù)天)，影響圖像質(zhì)量且導(dǎo)致檢測間隔長等，但比較容易篩選到高親和力、高特異性的分子。”

以納米抗體作為前體則不同，納米抗體集合了小分子多肽和抗體兩者的優(yōu)勢，在既能有較強的穿透能力下，也能篩選到相對高親和力、高特異性的分子。但由于納米抗體分子量較小，如果用作治療將會給腎臟帶來一些毒副作用，所以企業(yè)在開發(fā)藥物時應(yīng)首先克服這一因素。

“針對這一問題，智核生物開發(fā)了SmartSDBC（表面定點偶聯(lián)），SmartPaa（預(yù)存抗體抵抗技術(shù)），SmartRel（腎臟刷狀緣可酶切連接子）三大技術(shù)平臺。其中，SmartRel技術(shù)可以在藥物進(jìn)入腎臟時將同位素切下，同位素進(jìn)入膀胱代謝，這樣對腎臟產(chǎn)生的毒性將大大降低。 “除此之外，智核生物還建立了完善的納米抗體放射性藥物研發(fā)體系，包括抗體篩選、抗體優(yōu)化、偶聯(lián)、放射性標(biāo)記、體內(nèi)藥效及成藥性分析平臺，同時也已在建放射性藥物GMP中試車間，目前已經(jīng)開展了針對多個靶點的納米抗體放射性藥物的臨床前動物實驗。納米抗體放射性藥物在抑制腫瘤方面，未來潛力無限。”須濤說道。

02

“重”資產(chǎn)行業(yè)：資質(zhì)、監(jiān)管、

技術(shù)、審批、研發(fā)、生產(chǎn)全面解讀

首先，大眾都知道放射藥品具有放射性，企業(yè)需要取得相應(yīng)等級的輻射安全許可證才可從事其研發(fā)和生產(chǎn)。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的臨床劑量確定生產(chǎn)規(guī)模，再進(jìn)行相應(yīng)等級場所的申請和建設(shè)。

紐瑞特葛強說道：“輻射安全許可證只是行業(yè)入門的基礎(chǔ)許可證，由生態(tài)環(huán)境部門進(jìn)行嚴(yán)格管理。此外，放射性藥品的經(jīng)營、運輸、進(jìn)口、生產(chǎn)及使用等所有過程均有相關(guān)部門的嚴(yán)格管控，管理部門有藥監(jiān)部門及國防科工委、交通部門、衛(wèi)健委、海關(guān)等部門管理。在放射性藥品的使用過程中醫(yī)院需要取得生態(tài)環(huán)境部門頒發(fā)的輻射安全許可證，衛(wèi)健委頒發(fā)的放射診療許可證以及藥監(jiān)部門頒發(fā)的放射性藥品使用許可證。

“在跨過資質(zhì)方面的門檻后，人才和資金方面的門檻也高高筑起。在我國的大學(xué)教育專業(yè)門類設(shè)置里，擁有核物理、輻射防護、放射化學(xué)、藥學(xué)、醫(yī)學(xué)等與放射性藥物相關(guān)的學(xué)科的院校較少，核藥研發(fā)和生產(chǎn)的相關(guān)人才也較為缺乏。放射性藥物行業(yè)屬于重資產(chǎn)行業(yè)，新項目的研發(fā)資金投入較大。另一方面，核藥研發(fā)和生產(chǎn)所需的設(shè)備在質(zhì)量上真的較‘重’，生產(chǎn)線常以幾十噸來計。

“第三個方面的門檻則是關(guān)于核素的制備技術(shù)與行業(yè)資源。在放射性新藥申報過程中，監(jiān)管部門不僅要求最終制劑的技術(shù)資料，還會要求企業(yè)提供核素制備相關(guān)的技術(shù)信息，但核素供應(yīng)商由于行業(yè)機密在銷售核素時往往不會提供核素制備的技術(shù)資料，這也造成了一部分產(chǎn)品獲批不成功。所以，企業(yè)如果有志于開發(fā)治療用放射性藥物，最好自己掌握核素的原材料供應(yīng)。” “這是放射性藥物價格為何如此昂貴的原因，因為前期的資質(zhì)成本、管理成本和開發(fā)成本太高。紐瑞特在創(chuàng)業(yè)初期花了三年的時間去建設(shè)相關(guān)場所和申請相關(guān)資質(zhì)，目前我們已經(jīng)取得的輻射安全許可證中有一個甲級場所、兩個乙級場所以及一個丙級場所。我們也對行業(yè)保持一個開放的態(tài)度，歡迎到紐瑞特的平臺進(jìn)行核藥的研發(fā)和生產(chǎn)。 “因為我們相信，單抗藥物和免疫療法的快速發(fā)展給放射性藥物的開發(fā)帶來了新的契機，國家發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃》等相關(guān)文件也為今后放射性核素提供了保障。”葛強介紹道。

隨著核醫(yī)學(xué)科的不斷壯大，PET-CT和SPECT-CT裝機容量的持續(xù)擴大，核醫(yī)學(xué)與介入學(xué)的融合，預(yù)靶向給藥、局部給藥、聯(lián)合治療、α核素的可及化等方面將會取得突破，行業(yè)發(fā)展將會欣欣向榮。

03

上下游協(xié)同：

傳統(tǒng)優(yōu)勢+創(chuàng)新戰(zhàn)略，共同推動核藥發(fā)展

目前治療性核藥產(chǎn)品在國內(nèi)尚處于起步階段，其產(chǎn)業(yè)上游的醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)核心設(shè)備同樣也處于與行業(yè)同發(fā)展的時期。對此，愛索拓普余呈剛表示：“國外內(nèi)加速器相關(guān)的技術(shù)已發(fā)展較為成熟，我們可以在此基礎(chǔ)上優(yōu)化核靶制備技術(shù)，縮短制靶時間，提高靶材利用率，減少雜質(zhì)元素，減低核素輻照循環(huán)過程中對靶的需求量，從而降低同位素生產(chǎn)成本。其次，在高能強流加速器打靶的過程中會產(chǎn)生較高的能量，如何在生產(chǎn)放射性同位素的過程中，讓靶不被打壞，也有較高的技術(shù)壁壘。第三是需要提高化學(xué)分離提取所產(chǎn)同位素效率，以及靶材料回收效率。目前，國內(nèi)許多企業(yè)在上述壁壘中都各自具有優(yōu)勢，各家技術(shù)具有共通性，也具有差異性。”

由醫(yī)用放射性同位素生產(chǎn)核心設(shè)備衍生到醫(yī)用同位素的生產(chǎn)以及國產(chǎn)化，中核同創(chuàng)謝文明談到：“核素是組成核藥的重要元素。因為‘核’的屬性過于特殊，所以對于核素的生產(chǎn)以及管控極其嚴(yán)格。國外目前按照醫(yī)療器械對其進(jìn)行管控，國內(nèi)對于‘核’的管控更多是體現(xiàn)在法規(guī)層面。去年發(fā)布的《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》，背后是國家原子能機構(gòu)聯(lián)合了七部委的努力，才得以落地以及推行。僅僅是醫(yī)用同位素，背后所涉及的過程就如此復(fù)雜。另一方面，規(guī)劃落地的同時，我們也的確看到了行業(yè)的轉(zhuǎn)變及國家鼓勵民營企業(yè)去參與核和推動核藥的發(fā)展等積極信號。”

在核藥發(fā)展的途中，核藥項目的融資并購在近幾年較為活躍，國外的核藥項目相繼獲批，國內(nèi)也逐漸涌現(xiàn)出行業(yè)的深耕者，如東誠藥業(yè)。東誠藥業(yè)謝智乾表示：“不管是并購還是引進(jìn)，對于整個行業(yè)來說都是正向的發(fā)展。越多的企業(yè)和機構(gòu)加入其中，帶來的產(chǎn)業(yè)資源投入就會越多，合作空間也會更大。而面對越來越多的企業(yè)進(jìn)入賽道帶來的競爭力，東誠藥業(yè)將利用企業(yè)在硬件門檻方面的提前布局帶來先發(fā)優(yōu)勢。同時，競爭也為企業(yè)帶來了開發(fā)治療性核藥的緊迫感。我們也始終保持開放的態(tài)度，與國內(nèi)的產(chǎn)業(yè)界協(xié)同，把自身的傳統(tǒng)優(yōu)勢和未來的發(fā)展戰(zhàn)略相結(jié)合，共同推進(jìn)國內(nèi)核藥的發(fā)展。”

作為目前國內(nèi)創(chuàng)新核藥研發(fā)的新興企業(yè)代表，紐瑞特葛強表示：“作為創(chuàng)新企業(yè)，要想成功在這一賽道前進(jìn)，必須要不斷做新的品種。我們的核心競爭力也體現(xiàn)在目前企業(yè)所掌握的新技術(shù)以及相關(guān)專利。此外，我們從成立之初就保持開放的思維，開展對外合作，積極將國外的技術(shù)引進(jìn)國內(nèi)，波士頓科學(xué)就是我們的股東之一，為我們帶來了外部資源，形成了國際化的管理團隊。也歡迎國內(nèi)外企業(yè)到我們的平臺開展創(chuàng)新研發(fā)工作。”

面對業(yè)界的協(xié)調(diào)與開放態(tài)度，阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金 Principal黃浩表示：“核藥在未來抗腫瘤療法版圖中有著非常重要的地位。我們期待通過阿斯利康中金醫(yī)療產(chǎn)業(yè)基金，與國內(nèi)的業(yè)界同仁們先行建立良好的伙伴關(guān)系，進(jìn)而在研發(fā)端和商業(yè)端持續(xù)提供賦能，共同推進(jìn)本土核藥創(chuàng)新進(jìn)程。我也相信在這個行業(yè)，核素偶聯(lián)藥物(RDC)尤其將成為核藥的重點發(fā)展領(lǐng)域，并以特異靶向載體的形式成為下一代放療手段迭代演進(jìn)的方向。”

面對新興領(lǐng)域的發(fā)展，產(chǎn)業(yè)上下游在競爭與合作中不免會遇到各種“成長”的煩惱。對此，余呈剛表示：“就我個人而言，我更關(guān)心的是一些技術(shù)上的問題。因為在同位素生產(chǎn)過程中，如何進(jìn)行微克級別的生產(chǎn)以及微克級別的雜質(zhì)去除，這是目前主要的壁壘。” 葛強說道：“目前業(yè)內(nèi)的合作還較為缺乏。主要原因是因為目前核藥品種較少，市場規(guī)模小，已有批準(zhǔn)文號的放射性藥品對同位素的需求較少。配套的產(chǎn)業(yè)鏈和服務(wù)等需要行業(yè)不斷在發(fā)展中整合和提升。” 謝文明補充道：“核藥這一產(chǎn)業(yè)鏈條是逐級拉動的，我認(rèn)為在拉動的同時還需要推動。推動的方式是什么？是在座各位研發(fā)出更多的品種，以及醫(yī)院等服務(wù)端核學(xué)科的建設(shè)。只有兩手并重，行業(yè)才能更快發(fā)展。”

謝智乾接著說：“從挑戰(zhàn)來講，核素的供應(yīng)確實是產(chǎn)業(yè)鏈中的核心問題。產(chǎn)業(yè)鏈中的企業(yè)應(yīng)保持互信、合作的戰(zhàn)略關(guān)系，共同推動國內(nèi)核素的供應(yīng)。同時，在質(zhì)量管控過程中，如何讓核工業(yè)的人才去理解藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提供符合要求的醫(yī)用同位素，也需要產(chǎn)業(yè)間協(xié)同。”

最后，對于核藥行業(yè)未來的發(fā)展，黃浩表示：“目前中國的核藥行業(yè)從基礎(chǔ)層面與國外尚存在一定差距。譬如，相較于歐美，國內(nèi)目前并沒有一個遍布全國且對業(yè)界開放的國家實驗室體系，然而在實際研發(fā)生產(chǎn)中往往需要大型的加速器才更好合成一些特定核素并實現(xiàn)規(guī)模效應(yīng)。但我們有理由相信，隨著各項政策的逐步有序開放，核藥終會像腫瘤免疫治療、小分子靶向藥等熱門領(lǐng)域一樣變得活躍而蓬勃創(chuàng)新，從而造福國內(nèi)外癌癥患者。”

【來源：中國網(wǎng)醫(yī)療頻道】