熒光顯微圖像 - 綠色的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)網(wǎng)絡(luò)，包裹著紅色的受損溶酶體（來自：Jay Xiaojun Tan）

研究一作、來自匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系的譚小軍（音譯）表示：

溶酶體損傷是衰老和許多疾病的標(biāo)志，尤其是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病。

(資料圖)

我們的新研究已確定一系列步驟，并且認(rèn)為它是溶酶體修復(fù)的普遍機(jī)制。

此外為了向匹茲堡大學(xué)致敬，我們最終決定將其命名為‘PITT’途徑。

研究配圖 1 - 識(shí)別 PI4K2A 介導(dǎo)的 PtdIns4P 信號(hào)在快速溶酶體修復(fù)中的作用

溶酶體功能的關(guān)鍵，在于一種膜 —— 其重要目的是容納它們用來吞噬分子廢物的強(qiáng)大消化酶。

通過將這些酶隔離開，細(xì)胞膜可讓細(xì)胞的其余部分保持健康和完整。

該膜可以迅速滲漏，但健康細(xì)胞能夠迅速堵塞縫隙、并使溶酶體恢復(fù)全部功能。

而在這項(xiàng)新研究中，該校團(tuán)隊(duì)試圖通過觀察實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)細(xì)胞中受損的溶酶體，來了解支持這一修復(fù)過程的過程。

研究配圖 2 - PtdIns4P 驅(qū)動(dòng) ORP 栓系的 ER-溶酶體接觸，以實(shí)現(xiàn)快速膜修復(fù)。

科學(xué)家們看到有蛋白質(zhì)會(huì)落在受傷的細(xì)胞器上，且其中一個(gè)尤其引人注目 —— 它就是能夠迅速到達(dá)、并產(chǎn)生大量被稱作 PtdIns4P 信號(hào)分子的 PI4K2A 酶。

Tan 表示 —— PtdIns4P 就像一面紅旗，它會(huì)告知這里存在問題，然后警報(bào)系統(tǒng)就會(huì)招募另一組被稱作 ORP 的蛋白質(zhì)。

ORP 能夠像系繩一樣工作，其一端連接到溶酶體 PtdIns4P、另一端則連接到稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

這種結(jié)構(gòu)在蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的合成中發(fā)揮了作用，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)它會(huì)產(chǎn)生膽固醇（cholesterol）、以及一種被稱作磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）的脂質(zhì)。

研究配圖 3 - 通過 ER 到溶酶體的磷脂酰絲氨酸，轉(zhuǎn)移介導(dǎo)快速溶酶體修復(fù)。

由于能夠修補(bǔ)膜上的孔洞，上述產(chǎn)物也被認(rèn)為是整個(gè)溶酶體修復(fù)過程的關(guān)鍵。此外研究人員發(fā)現(xiàn)，磷脂酰絲氨酸可以激活另一種稱作 ATG2 的蛋白質(zhì)。

該蛋白質(zhì)有助于在修復(fù)過程的最后一步，將脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，研究人員嘗試剔除編碼 PI4K2A 酶的基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 原纖維會(huì)自由生長(zhǎng)。

科學(xué)家們認(rèn)為，在年輕和健康人群中，溶酶體可通過這一途徑加以快速修復(fù)，但衰老和疾病會(huì)損害其功能 —— 導(dǎo)致滲漏的溶酶體積累、進(jìn)而加速衰老和某些疾病的發(fā)作。

研究配圖 4 - 激活脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，介導(dǎo)直接、快速的溶酶體修復(fù)。

下一步，科學(xué)家們打算探索如何利用 PITT 途徑，來保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠免受阿爾茲海默病的影響。研究資深作者 Toren Finkel 解釋稱：

這套機(jī)制的美妙之處，在于已知的 PITT 通路的所有成分都存在，但不清楚它們誰(shuí)在這個(gè)序列中相互作用、或發(fā)揮溶酶體的修復(fù)功能。

相信這些發(fā)現(xiàn)，可對(duì)正常衰老和年齡相關(guān)的疾病產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

有關(guān)這項(xiàng)研究的詳情，已經(jīng)發(fā)表在 2022 年 9 月 7 日出版的《自然》（Nature）雜志上。

原標(biāo)題為《磷酸肌醇信號(hào)通路介導(dǎo)快速溶酶體修復(fù)》（A phosphoinositide signalling pathway mediates rapid lysosomal repair）。